法国儿科医生玛尔特·戈蒂埃（Marthe Gautier）是21-三体综合征（唐氏综合征）病因发现者。1958年，她率先通过细胞培养观察到患者多出的染色体，直接找到了该病的病因。然而，其同事杰罗姆·勒热纳（Jér?me Lejeune）在未充分提及她贡献的情况下，主导发表研究成果并宣传独占学术荣誉。因当时科学界的资历等级制度以及她本人的低调，戈蒂埃的成就长期被忽视。直至2014年学界重新审视这段历史，承认她的核心作用，她晚年终获迟来的认可。
撰文 | Kestrel
1990年，科学史学者Margaret Rossiter创造了一个词语——“玛蒂尔达效应”（Matilda Effect），用来指历史上一些女性科学家被忽略、不被表彰或者不被看见的现象。在一些幸运的例子里面，她们在许多年之后终于收到了应得的认可。例如脉冲星的发现者、英国天文学家Jocelyn Bell Burnell，著名的DNA晶体衍射照片“51号照片”的提供者Rosalind Franklin，可是她们两人都没有获得诺贝尔奖。
今天故事的主人公也是这样一位女性科学家、医生，名叫Marthe Gautier。她的艰苦工作导致了唐氏综合征（Down syndrome）的病因的发现，但这一成就却长期被一位男性同事侵占。
Marthe Gautier（1925.9.10-2022.4.30）丨图片来源：Rodolphe Escher
立志成为医生
Marthe Gautier出生于一个法国农民家庭，在家中七个孩子里排行老五。尽管没有生在巴黎的精英家庭，但她的母亲教育意识超前，支持她追寻高等教育，而她也聪明刻苦，很早就显露出对儿科医学的热爱。姐姐Paulette和她先后搬到巴黎学医。父亲为了支持Gautier读书，还卖了一头牛，帮她在巴黎买了一套公寓。然而，Paulette不幸在1944年解放巴黎的战役中身亡。从那以后，Gautier背负了姐姐的遗志，更加努力学习，她要实现成为医生的理想。
Gautier确实也很争气，在1952年，她成为全法参加巴黎顶级医院住院医师招生考试的80个学生中唯二通过的女性之一。她进入小儿心脏病科培训，并且在被誉为儿科之父的Robert Debré指导下于1955年完成了关于新生儿风湿热的论文，获得博士学位。同年9月，在导师的支持下，她得到了去美国哈佛医学院学习一年儿科心脏病学的机会，Debré希望她找到用可的松治疗心肌炎的方法，并在回国后创建婴幼儿先天性心脏病诊断和手术的科室。Gautier来到哈佛大学后，跟随儿科心脏病先驱Alexander Nadas学习先天性心脏病相关知识，并且在一个实验室当助理。机缘巧合，当时实验室有一位成员休了产假，这让她有机会学习到当时最先进的细胞培养、染色和照相等技术。20世纪50年代，这些本已稍显陈旧的技术迎来新的发展，因为细胞遗传学正在兴起。这段经历为Gautier后来的发现奠定了技术基础。
发现多余的染色体
一年之后，Gautier回到了法国，但是她没有顺利找到治疗儿童心脏病的职位。她最终来到巴黎东南部的特鲁索医院（H?pital Trousseau），在Raymond Turpin领导下工作，后者当时已经是一位高级教授医师了。Turpin一直对“Mongolian idiocy”病，也就是今天说的唐氏综合征很感兴趣。当时他的团队里有一位年轻医生叫Jér?me Lejeune，他们做了很多关于唐氏儿的手掌和手指的表型的分析，但是并没有获得多少成果。而Gautier的加入，为团队带来了她从美国学习的细胞遗传学手段。
正是在1956年，学界才有确定的证据证明，人类染色体的准确数目是46条，并且是23对。这引发了科学界的一场竞赛，大家都想要确定各种疾病是否跟染色体的异常有关系，是否是遗传病。当时Gautier的新老板Turpin也加入了这场竞赛。
实际上，当时整个法国几乎没有人知道怎么做细胞培养，Turpin根本没想到那个人才就在身边。Gautier站出来说：“如果你给我一间实验室，我就可以做细胞培养。我知道怎么做。”Turpin不太相信，Gautier解释道，“这种事情我在波士顿几乎做了一整年。”于是Turpin给了她一间草草拼凑起来的实验室——有一台离心机、一台显微镜，没太多其他东西了。但这间简陋的实验室可以说是法国第一个体外细胞培养实验室。
由于战后物资匮乏，为了实验，Gautier自己去贷款了大概当时的十万法郎，用来购买实验器材和材料。不仅如此，她抽取自己的血，用来获取实验用的人类血清，还从家里的农场里带来了一只公鸡用来收集血浆。Gautier拜托一位护士把这只公鸡养在医院的院子里，住院的病人早晨会被公鸡打鸣吵醒，这成了医院的一段轶事。
1957年Turpin教授任职合影，前排左数第一是Gautier，左数第五是Turpin；第二排左起第一是Jean Aicard，他是与Gautier同去美国学习的同学，后来成为著名的儿科神经病学家。图片来源：参考文献[6]
实验还有一个很关键的地方在于拿到合适的人类组织，Gautier最终取得了去世患者的眼睛结缔组织样本，用来培养成纤维细胞。成纤维细胞在体外培养时增殖能力较强，加入提供生长因子的培养基后能迅速进入分裂期。当她把细胞养活之后，她改进了一种当时比较新的低渗休克（hypotonic shock）的做法，把玻片固定之后晾到足够干，好让染色体更好地分散开，方便计数；并且，她还用了自己配方的染料。经过4个月的实验，Gautier发现，对于非唐氏综合征患者细胞，总是能数出46条染色体。至此，她铆足信心去做唐氏病人的样本。但唐氏病人的样本更加难以获得，直到两年之后，在1958年5月，她在医院外科部门的帮助下，从一位儿童患者眼部手术中取得了样本。终于，Gautier在显微镜下面数出唐氏病人的样本细胞有47条染色体。但是由于显微镜分辨率太差，她没能识别出多出来的那条染色体是哪一条的拷贝。
为了告诉世界这个重大发现，她需要拍下清晰的照片以示证明。但是她那草草拼凑的实验室没有设备能拍好照片。这时，一直致力于唐氏综合征研究的Jér?me Lejeune提出要帮忙，将样本送到另一个条件更好的实验室拍照。
据Lejeune的女儿Clara Lejeune Gaymard回忆，Lejeune最初从染色体的方面去考虑唐氏综合征的病因是非常具有原创性的，并且从他和Gautier的通信来看，他们当时关系很好（当然也许只是表面客套）。
Gautier相信了他，给了他玻片。然而，她等啊等啊，却没有了后续。
抢发论文后，功劳被夺走
1959年1月，Gautier突然接到了Lejuene的电话，在电话里，Lejeune给Gautier念了一篇关于唐氏综合征染色体异常的简短文章——正是Gautier得到的结论，问她有没有需要改正的，因为这篇文章下周就要发表了。Gautier完全被震惊了，她对发表论文一无所知。
后来Gautier才了解到，Lejeune先给他们的领导Turpin看了玻片，但Turpin不是很相信，他想要看到更多证据。然而，他们了解到一个苏格兰的团队做了类似的实验，并且非常接近发表结果了。他们做的是针对克氏综合征（Klinefelter syndrome），后来知道其病因是男性的性染色体中多出一条X染色体（XXY），该结果后来同样为1959年发表。所以两个人就想要抢先一步发表Gautier做的结果。于是乎，他们直接在当时不需要审阅的《法兰西科学院院刊》（C. R. Acad. Sciences）上发表了结果，题目是“Les chromosomes humains en culture de tissus（组织培养中的人类染色体）”。文章的署名中，Jér?me Lejeune是第一作者，第二作者是“Marie Gauthier”，这里显然指的是Marthe Gautier，姓名部分被拼错了。
2025-08-04，Gautier三人发表的论文。在初版中，Gautier的名字被印成“Marie Gauthier”，姓氏和名字都是错误的。在后续版本中有更正，但姓氏仍可以看到是错误的，如上图所示。图片来源：C. R. Acad. Sciences, vol. 248,? 26 janvier 1959
事实上，Lejeune不仅仅是把照片给了Turpin，他还把照片带到了1958年8月在蒙特利尔举行的国际遗传学大会。尽管当时Lejeune没有在正式场合公开展示这些照片，但在同年10月，他在麦吉尔大学（McGill University）举办了一场非正式的研讨会，直接公布了这些发现，而这次报告他并没有通知Gautier和Turpin。
并且，Lejeune通过Gautier的样本确定，多出来的那条染色体是来自21号染色体的拷贝，所以唐氏综合征后来多了一个新的名字，即21-三体综合征（Trisomy 21）。1866年英国医生John Langdon Down首次正式描述这种疾病时，因为他认为病人脸部相比正常人较宽，眼睛小而上挑，看起来与蒙古人有雷同之处，所以最早把它叫作“蒙古傻子病” （Mongolian idiocy）或“蒙古症”（mongolism）。后来医学界认为这种叫法不尊重，也无医学实际意义，而不再普遍使用，但持续数十年的名字有很强的惯性，可以看出在Gautier的时代依然被这样称呼。
总之，“21号染色体多了一个拷贝”，这样一个简单而坚实的结论，成了唐氏综合征的定义、诊断标准和病因。但是，正如Gautier在回忆文章中所言，如同一个细胞遗传学的讽刺——1960年丹佛分类法后，人们发现该染色体实际更小，应属22号，但为避免颠覆已汗牛充栋的文献资料，原有编号得以保留。
多出的第21号染色体。图片来源：National Human Genome Research Institute
因为Lejeune不但将自己的名字置于这篇文章的第一作者的位置，还接受采访，刻意向外界塑造自己是唐氏综合征病因发现者的形象，他的职业生涯藉此起飞：首先于1960年获得了理学博士学位，接着在1964年被Turpin教授破格任命为基础遗传学教授；他甚至成了法国人民的骄傲——证明即使经历了两次世界大战的摧残，法国在国际科学界仍有竞争力。1962年，Lejeune获得了由美国总统颁发的肯尼迪奖（Kennedy Prize），是唯一获得此荣誉的法国科学家，但是在获奖感言里面也没有提到Gautier的工作。
让Lejeune的形象更加复杂的是，他还是一个虔诚的天主教徒。1975年，当堕胎在法国合法化的时候，有一些母亲开始进行唐氏综合征筛查并且将患儿堕胎，他感到很生气，并将与此种行为作斗争作为自己的使命。据说诺贝尔委员会当时确实考虑过表彰唐氏综合征病因的发现，但最终未授予Jér?me Lejeune诺贝尔奖，外人猜测或许就和他在这方面的立场有关。教皇若望·保禄二世（Pope John Paul II）在位的时候，他俩是非常好的朋友。一直到1994年死于肺癌，Lejeune都是一个形象非常分裂的科学家。去世两年后，Jér?me Lejeune基金会成立，以继续他的遗志。
在2007年，Jér?me Lejeune的支持者向教皇若望·保禄二世提名封Jér?me Lejeune为尊者。如果这件事情通过了，代表将来Jér?me Lejeune还可能被进一步封为圣人。许多人不同意这件事情，包括之前跟他们的染色体数目变异遗传病病因研究有竞争关系的苏格兰团队。他们写信给梵蒂冈教皇，理由便是Lejeune早期在多个场合刻意略过了Gautier对这项发现的贡献。尽管如此，Lejeune的支持者不放弃，所以在2021年，Lejeune还是被后来的新教皇，教皇方济各（Pope Francis）封为尊者。
对于Lejeune的女儿Clara Lejeune Gaymard来说，她父亲一直相信唐氏综合征的病因是遗传性的，甚至Turpin都有点半信半疑，相比之下Gautier只是一名心脏病医生，并不是遗传学家并且之后的五十年也没有继续做遗传学，所以她认为Gautier在这项研究中只是起到帮助的作用。
与此观点相左，Turpin的孩子们则曾公开反对是Lejeune最先有“病因是遗传的”这种直觉的说法，他们通过律师采取行动，并将证明父亲早在唐氏综合征染色体假说提出时就有开创性贡献的文献存入巴斯德研究所档案库。他们还给Lejeune基金会发过律师函，要求他们停止声称Lejeune是21三体综合征的唯一发现者。
公开真相
那么Gautier为什么不在一开始就给自己正名呢？主要是身份问题。尽管Lejeune比Gautier更年轻一点，但他当时其实是法国国家科学研究中心（CNRS）的研究员，而且不只是Turpin的助手，也是他曾经的学生，所以在当时法国严重的论资排辈观念下，Lejeune可以算是Gautier的前辈。而Gautier当时只是一个小医生，如果去攻击所在机构的资深人士，她很可能摧毁自己的整个职业生涯——包括临床和科研。Gautier在文章中写道：“我其实对幕后正在发生的事情有一些隐隐的感觉，只是，我既没有经验也没有权威去对抗它。我当时太年轻，不知道这游戏是怎么玩的。”
直到2009年，时值21三体综合征发现五十周年，彼时Jér?me Lejeune已经去世15年，这一年，一些Gautier的同事催促她写篇文章讲讲这件事情的本来面目。这次她答应了，文章发表在法语的专业杂志Médecine Science，标题是Cinquantenaire de la trisomie 21:Retour sur une découverte（21-三体综合征50周年：回首发现历程）。她在文章里面就没有给Lejeune留情面了，她没有说在实验里和Lejeune紧密合作，只是对方经常到她的实验室来，兴趣盎然地跟她谈论她的实验。她还明确提到，在Lejeune拿走了她辛辛苦苦做好的玻片就没有消息后，她感到被排除在外了。“我对那件事情的过程没有好的回忆，只是感到处处在受欺骗。”
而对于Lejune为何不在拍好照片后立即发表，Gautier后来了解到，这是因为Lejune缺乏细胞培养的能力，他担心发表错误的结果会毁了他的职业生涯，但如果结果正确，则能让他飞黄腾达。
不过，Gautier反对的是自己被放在第二作者，姓名还拼错了，而不是说Lejeune不应该出现在作者名单上，毕竟照片是他拍的。另外，多出来的染色体是21号染色体的拷贝也是Lejeune鉴定出来的。只是，在需要更高分辨率的显微镜来拍照片的时候，玻片就被Lejeune拿走了。
Gautier的职业生涯并没有太受到功劳被抢的影响。她于1960年就离开了Turpin的团队，并加入了另一家医院，几乎离开了细胞遗传学领域，而回归她踏入医学领域的初心，成为了一名儿科医生，还在她自己的住所开起了私人诊所。
Gautier当然没有也没有放弃科研。除了临床工作，她还为法国国家健康与医学研究院（INSERM）工作，发表了多篇关于先天性心脏病、新生儿风湿热和儿科肝病等课题的论文，这些工作都得到了上级主管的肯定和赞扬。不过，她后来申请成为DR1（Directeur de recherche 1，研究主任一级，基本上是法国的国立研究机构所能获得的最高研究职级）时，却总是无法通过。从1973年开始直到退休那一年，17年来她每年都申请，然而都未能获得这个职称。
在专业小圈子内，Gautier的职业生涯一直是非常低调且受尊敬的，因为在法国的医疗圈，Gautier在唐氏综合征染色体研究中的角色其实非常早就得到了认可。Gautier曾与著名法国医生、专攻儿童肝病的Daniel Alagille教授密切合作。在共同出席的会议上，Daniel Alagille总是介绍她是“21-三体综合征病因的发现者”。
重获荣誉以及小插曲
2014年，法国遗传学会（French Society of Genetics）决定给Gautier颁发终身成就奖。原本计划在波尔多举行的一个大型会议上给Gautier颁发奖章，而时年88岁的Gautier会发表演说。但这个会议暨颁奖典礼没有成功举行。会议当日早上七点，Gautier下榻的酒店响起了敲门声。两个法警在大厅等着她，他们告诉她和会议的组织者，他们应法院要求来录制Gautier的演讲。
这些人是应Lejeune基金会要求来的，理由是怕已故的Lejeune的名声遭到破坏。法警的出现让大家害怕了。活动的组织者取消了Gautier的演讲，为了避免可能出现的法律问题。最终，奖章在第二天由法国遗传学会会长Alain Bernheim亲自在Gautier的住所颁给了她。但是这件事情给Gautier的震动很大，甚至使她掉光了头发。人们看到的Gautier晚年形象，她是戴着假发的。
但是Lejeune基金会打出的这枚子弹不久之后正中自己的眉心。许多媒体报道，何以法警会去阻止一位科学家在一个颁奖典礼上讲自己的故事？为什么一位88岁的老妇拿一个奖项要受到这样的阻挠，她究竟有什么奇妙的发现？
不久之后，INSERM派自己的伦理委员会开始调查Gautier和Lejeune的作者身份争议，领导调查的正是前面提到Gautier合作者Daniel Alagille曾经的学生，现在是公共卫生教授、同时也是儿科医生的Marc Brodin。Brodin采访了一位关键的目击证人——退休医生Jean Aicardi，他是当年和Gautier一起得到奖学金去哈佛医学院学习的两位法国同行者之一，并且凑巧在回国之后也加入了Turpin的团队。Aicardi能够证明两件事：第一，Gautier在哈佛学习到了先进的细胞培养技术；第二，在她回国工作时，她是Turpin团队中唯一会做培养细胞的染色体实验的人。
INSERM调查的结论是没有歧义的：在唐氏综合征病因的发现中，Gautier的工作起到了决定性的作用。而Lejeune起到的作用只是将Gautier的发现公之于众。如果没有Gautier的工作，Lejeune也不可能发现第21号染色体异常。INSERM还重申，科学发现大部分情况下是团队合作的结果。
2018年11月，彼时92岁的Gautier收到了侄女的电话，被告知她被授予了法国军团荣誉司令官的勋章。她的友人对于让外界完全认可她的工作所做出的努力终于得到了回报。她在自己巴黎的公寓举行的一个小仪式上接受了荣誉。
四年后，Gautier逝世。
结语
纵观Gautier的一生，她因自己的刻苦努力，得到了赴美学习的机会；又因机缘巧合，在美国学到了细胞培养的技术，回到法国后又碰到了唐氏综合征病因相关的课题，正好可以应用上她学到的技术。正如她在回忆文章中所言，“人类首例常染色体异常或首例性染色体异常，在巴黎或爱丁堡，这些发现几乎同时诞生——当科学技术水平达到临界点时，这往往成为常态。即便没有我的突破，他人也终将抵达”，她对唐氏综合症病因的发现既是她自己艰苦努力的结果，也是时代大势所趋。命运弄人，时代的高光却没有落到她的身上。但如前所述，她的职业生涯也没有因此受到太大的影响，经历临床医学训练的她回归初心，成为一名出色的临床医生。在执医以外，她也有丰富的业余生活——她还是一名艺术家，可以在陶瓷上画出栩栩如生的精致作品。她还喜爱戏剧，是知名剧作家Samuel Beckett的好友。
当今在美国，大部分临床遗传学家是女性，但是职级比较高的仍然大部分是男性。Gautier的曲折事迹最终能迎来完满的结局，或许可以对全世界那些女性科学家追求更高的科研成就和职位形成很好的激励。
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